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Science最新论文:组蛋白错义突变可致肿瘤发生

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在某些癌症,包括软骨母细胞瘤和某一罕见的儿童肉瘤中,H3组蛋白的突变使肿瘤细胞整体的甲基化水平降低(暗区),对正常细胞却并无影响(箭头)。图片来源: 洛克菲勒大学染色体生物学和表观遗传学实验室
翻译李娟
近日,洛克菲勒大学的研究人员发现,在DNA序列并未改变的情况下,组装DNA的组蛋白发生突变也能导致癌症。这项研究发表在5月12日的Science上。
组蛋白是是指所有真核生物的核中与DNA结合存在的碱性蛋白质的总称。通常含有H1,H2A,H2B,H3,H4等5种成分。组蛋白可以通过不同的修饰基团来影响染色体结构,以此调控基因是否表达或表达多少,这是表观遗传学的主要研究内容。不过,这类非DNA结构到底如何影响发育和健康,以及如何被调控,却是最近才开始的研究。在这项研究中,研究人员第一次证明,仅仅改变组蛋白的结构而并无基因突变发生,就能触发肿瘤。
软骨母细胞瘤通常是在青春期的软骨中发生的一类良性肿瘤,有研究人员之前发现,约95%的肿瘤样品携带名为H3组蛋白的蛋白质突变。
为了探讨H3组蛋白突变是否导致肿瘤以及如何导致肿瘤,研究人员将突变的H3组蛋白导入小鼠骨髓间充质祖细胞(mesenchymal progenitor cells,MPC),正常情况下该细胞可发育分化成软骨、骨和脂肪。在实验室培养过程中,这些带突变的细胞失去了分化的能力。接着,研究人员将突变细胞注入到小鼠体内,最终在小鼠体内发现了富含MPC的未分化肉瘤。尽管之前的研究已证实某些类型的肿瘤(比如软骨母细胞瘤)带有H3组蛋白突变且并无其他突变,但这项研究第一次证明了该突变确实能导致肿瘤。
接下来,研究人员试图了解突变如何导致肿瘤的发展。他们发现,当突变存在时,细胞锁定在增殖状态,这意味着它不断地分裂,从而导致肿瘤。具体来讲,该突变抑制了能为组蛋白添加甲基基团的酶(组蛋白甲基化酶),这类酶对基因的正常表达至关重要。
这种组蛋白甲基化修饰的缺乏,导致另一部分组蛋白发生过度修饰,被过多的甲基基团所标记。 这导致整个染色质状态的重置——DNA及其相关结构包括组蛋白的状态都会发生改变,正是这种“重置”使得细胞锁定在增殖状态。
这一发现启示研究人员,或许应该寻找更多可能促成肿瘤的组蛋白突变。同时,研究人员试图更多地了解这种特定的H3组蛋白的突变是如何导致肿瘤发展的。 比如,哪些细胞信号传导通路会导致携带突变的MPC持续分裂,而不能像正常MPC那样分化成骨、脂肪和软骨。
一旦了解了相关的信号转导通路,就可以考虑用药物将其阻断,特别是在富含MPC的肿瘤内——不同于软骨母细胞瘤,它可能是致命的。事实上,如果阻断相关信号通路的药物已经存在,就可能将其直接使用于相关类型的癌症的治疗。
原文地址:http://newswire.rockefeller.edu/2016/05/12/scientists-find-evidence-that-cancer-can-arise-from-changes-in-the-proteins-that-package-dna/
参考文献
1.Scientists find evidence that cancer can arise from changes in the proteins that package DNA
http://newswire.rockefeller.edu/2016/05/12/scientists-find-evidence-that-cancer-can-arise-from-changes-in-the-proteins-that-package-dna/
2.Histone H3K36 mutations promote sarcomagenesis through altered histone methylation landscape
http://science.sciencemag.org/content/352/6287/844
延伸阅读
①《科学》揭示肿瘤自我毁灭的“种子”,或成治疗癌症的革命性方法
② Nature:首次揭示癌症转移新机制!
③ 打造一部冲向癌细胞的战车:肿瘤免疫疗法之CAR-T细胞疗法
④ 真的准备好了吗:凭一管血检测癌症?
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